荷兰特文特大学科学家研发出一种光学方法，能够实时追踪单个蛋白质的形状变化。它直接读取蛋白质自身的分子振动，无需任何标记，即可揭示蛋白质对药物、毒素及其他生物分子的响应。相关论文发表于新一期《美国化学学会·纳米》杂志。
研究示意图。图片来源：《美国化学学会·纳米》杂志
蛋白质常被描绘成固定的三维结构，实际上它们灵动多变，会蜷曲、伸展，又恢复原貌。这些运动是生命活动的核心，却极难直接窥见，尤其当蛋白质游弋在溶液中时。若要观察单个蛋白质，传统手段往往得将它“拴住”或挂上标记，但这两类做法都可能改变其行为。
每个分子都以独一无二的方式振动。拉曼光谱能捕捉这些振动，从中解读化学与结构信息。可单个蛋白质信号通常微弱到难以测出，研究团队借助一种超表面破解了这一难题。
这种超表面由金膜上紧密排布的金纳米粒子构成，既不需要荧光标签、化学标记，也无须机械拴系，还能全然保持蛋白质的天然行为方式。
当光照射到超表面时，会被集中到强电磁场的微小热点中。穿过该区域的蛋白质，其拉曼信号可增强达1000万倍。凭借这一信号，团队能读取蛋白质的二级结构，清晰区分α螺旋、β折叠、β转角和无规卷曲等不同形状。
团队用牛血清白蛋白质验证了这一方法，构建出蛋白质的自由能图景，呈现出它最常驻留的形态，以及那些虽罕见却仍可触及的构象，并绘制出形状之间的转换路线图。最主要的转变发生在α螺旋与β折叠之间，以及α螺旋与无规卷曲之间。
随后，团队探究了化学环境如何牵引蛋白质的形状。他们在超表面上接入了甲基、羧基和氨基，并将溶液的pH值从酸性调至中性，再变为碱性。结果显示，中性pH值下，天然的α螺旋形态通常胜出；换作其他条件，蛋白质则偏爱β折叠或无规卷曲模样。蛋白质的周遭环境，而不仅仅是自身的序列，决定了它的形状。
这项新技术有助于揭示蛋白质的折叠、错误折叠与聚集。而错误折叠和聚集，正是阿尔茨海默病、帕金森病和2型糖尿病等疾病的重要推手。通过设计更精巧的超表面，有望捕获更快的变化，并将该方法拓展至更大的生物分子，如核酸、碳水化合物和蛋白质复合物。